Autores alemanes de Freiburg, y de la División Cardiología del Centro de Investigación Cardiovascular, Hospital Rhode Island, Escuela de Medicina Alpert de la Universidad Brown, Providence, RI, EE. UU. publicaron en Europace los resultados de una investigación básica que determinó que las hormonas posparto oxitocina y prolactina causan una prolongación pro-arrítmica de la repolarización cardíaca en el síndrome de QT largo tipo 2*.
Introduciendo el tema, señalan que el síndrome de QT largo (LQTS, por sus siglas en inglés) es una canalopatía cardíaca hereditaria caracterizada por la repolarización ventricular retardada (y el intervalo QT consecutivamente prolongado), lo que pone a los pacientes en riesgo de taquicardia ventricular, torsade-de-pointes (TdP) y muerte cardíaca súbita (MSC) .
En las dos formas más comunes, las mutaciones determinantes de la pérdida de función en los genes que codifican el potasio repolarizante, (LQT1, los canales KCNQ1 / KvLQT1, IKs y LQT2, los canales KCNH2 / HERG, IKr) causan esta prolongación de la repolarización cardíaca.
Las mujeres adultas con LQTS tienen un riesgo arritmogénico mayor que los hombres.
En las mujeres con LQT2, el riesgo de eventos cardíacos (síncope, TdP y MS) aumenta más de 4 veces durante el posparto en comparación con el pre-embarazo, mientras que el riesgo arritmogénico durante el embarazo se reduce en un 50% .
La rápida disminución posparto de la hormona progesterona, que presenta efectos antiarrítmicos, puede contribuir a aumentar el riesgo arritmogénico durante el posparto.
La hipótesis de los autores fue que otros factores, como las hormonas posparto oxitocina y prolactina, también podían estar vinculados causalmente al aumento del riesgo arritmogénico posparto en el LQT2.
De hecho, estudios previos habían demostrado que la oxitocina prolongó el QTc en sujetos sanos y desencadenó la TdP en dos pacientes con LQTS según fue comunicado.
De manera similar, en conejos de tipo salvaje (WT por sus siglas en inglés) vivos, la oxitocina prolongó los intervalos QTc.
Sin embargo, hasta la fecha, no hay estudios acerca de los mecanismos subyacentes a estos efectos de la oxitocina y además, tampoco se ha informado ningún efecto directo de la prolactina sobre la repolarización cardíaca.
Las mujeres lactantes muestran un aumento del tono vagal con una frecuencia cardíaca más lenta, lo cuál también puede predisponer a las pacientes LQT2 femeninas a la arritmia, ya que la bradicardia y las secuencias cortas – largas – cortas pueden desencadenar arritmias de tipo TdP.
Con corrientes de iones repolarizantes similares a las de los humanos, es decir, IKre IKse22, el conejo representa un buen modelo para examinar los cambios (inducidos por hormonas) en la repolarización y sus causas subyacentes.
Los conejos transgénicos LQT2 que sobreexpresan las mutaciones de poros con pérdida de función dominante-negativa en la subunidad alfa de IKr (HERG-G628S, pérdida de IKr) imitan completamente el fenotipo LQT2 humano con TdP, MS y un riesgo arritmogénico particularmente alto durante el posparto y una susceptibilidad a los cambios inducidos por hormonas durante la repolarización cardíaca.
En este estudio, fueron empleados modelos de conejo LQT2 para examinar sistemáticamente los efectos de la oxitocina y la prolactina en la repolarización cardíaca in vivo e in vitro, con el objetivo de identificar los mecanismos subyacentes en los niveles de las corrientes iónicas.
De esta forma, en conejos LQT2 transgénicos hembras (HERG-G628S, pérdida de IKr), se evaluaron los efectos hormonales sobre el QT / duración del potencial de acción (DPA) utilizando 0,2-200 ng / L de hormona.
Los efectos hormonales (200 ng / L) sobre las corrientes iónicas y la DPA celular se determinaron en células transfectadas y cardiomiocitos LQT2.
Los efectos hormonales en los canales iónicos se evaluaron con qPCR y Western Blot. Los datos experimentales se incorporaron en modelos computacionales para determinar el potencial pro-arrítmico.
La oxitocina prolongó el QTc y aumentó la pendiente QT / RR en vivo y prolongó el DPA75 in vitro en los corazones LQT2.
La prolactina prolongó la DPA75 en altas concentraciones. Como mecanismos subyacentes, se identificó una reducción aguda inducida por oxitocina y prolactina de IKs-tail e IKs-steady (-25.5%, oxitocina; -13.3%, prolactina, P <0.05) en células CHO y cardiomiocitos LQT2.
Las corrientes de IKr no fueron alteradas. Esta reducción de IK inducida por oxitocina / prolactina causó una prolongación de la DPA90 (+11.9% / + 13%, P <0.05) en el contexto de IKr reducido / ausente en cardiomiocitos LQT2.
Las hormonas no tuvieron efecto en IK1 e ICa, L en cardiomiocitos. Los niveles de proteína y mRNA de CACNA1C / Cav1.2 y RyR2 fueron aumentados por la oxitocina y la prolactina.
La incorporación de estos efectos hormonales en los modelos computacionales dio como resultado una reserva de repolarización reducida y una mayor propensión a la despolarización permanente proarrítmica, la falta de captura y la formación temprana de despolarizaciones tardías.
Como conclusión de estas observaciones, los autores manifiestan que las hormonas posparto oxitocina y prolactina prolongan la QT / PDA en LQT2 al reducir las IK y al aumentar la expresión / transcripción de Cav1.2 y RyR2, contribuyendo así al aumento del riesgo arrítmico posparto en LQT2.
* Bodi I, Sorge J, Castiglione A, Glatz SM, Wuelfers EM, Franke G, Perez-Feliz S, Koren G, Zehender M, Bugger H, Seemann G, Brunner M, Bode C, Odening KE. Postpartum hormones oxytocin and prolactin cause pro-arrhythmic prolongation of cardiac repolarization in long QT syndrome type 2. Europace. 2019 Apr 1. pii: euz037. doi: 10.1093/europace/euz037. [Epub ahead of print]