Autores alemães de Freiburg, da Divisão de Cardiologia do Cardiovascular Research Center no Rhode Island Hospital, Alpert e da Medical School da Brown University, Providence, RI, EUA, publicaram no Europace os resultados de uma investigação básica demonstrando que os hormônios pós-parto, oxitocina e prolactina causam um prolongamento pró-arrítmico da repolarização cardíaca na síndrome do QT longo tipo 2 *.
Introduzindo o problema, afirmam que a Síndrome do QT longo (SQTL – acrônimo em portugues) é uma canalopatia iônica hereditária caracterizada por retardo da repolarização ventricular, causando aumento do intervalo QT, que predispõe seus portadores ao risco de taquicardia ventricular, principalmente na forma torsade-de-pointes (TdP) e morte súbita cardíaca (MSC).
Nas duas formas mais comuns, as mutações determinam de perda de função nos genes que codificam o canal de potássio repolarizante (LQT1: KCNQ1 / KvLQT1, IKs e LQT2: KCNH2 / HERG, IKr) e causam prolongamento da repolarização cardíaca.
É de particular importância notar que mulheres adultas com SQTL têm um risco arritmogênico maior do que os homens.
Em mulheres com LQT2, o risco de eventos cardíacos (síncope, TdP e MS) aumenta mais do que 4 vezes no pós-parto em comparação com o período pré-gravidez, enquanto que durante a gravidez o risco arritmogênico é reduzido em 50%.
Declínio rápido no final da gestação, da progesterona que tem efeito antiarrítmico, pode contribuir para a diminuição do risco arritmogênico após o parto.
Ao contrário, os autores levantam a hipótese que outros fatores, como os hormônios oxitocina e prolactina, no pós-parto poderiam estar causalmente associados ao aumento do risco arritmogênico nas portadoras de LQT2.
De fato, estudos anteriores mostraram que a oxitocina prolongou o QTc em indivíduos saudáveis e há comunicação de TdP por oxitocina em dois pacientes com SQTL
Da mesma forma, em coelhos vivos do tipo selvagem (WT – Wild Type, em inglês), a oxitocina prolongou o intervalo QTc.
No entanto, até à data, não há nenhum estudo sobre os mecanismos subjacentes a estes efeitos da oxitocina, como inexistem relatos de efeito direto da prolactina sobre a repolarização cardíaca.
Mulheres lactantes mostram um aumento do tônus vagal com um ritmo mais lento do coração, que também pode predispô-las para as arritmias da LQT2, pois a bradicardia com ciclos sequência curta – longa – curta pode desencadear taquiarritmias com a TV-TdP.
Com correntes iônicas semelhantes às da repolarização humana, ou seja, IKr e IKse²², o coelho é um bom modelo para examinar as alterações hormônios induzidas na repolarização e suas causas subjacentes.
Coelhos transgénicos LQT2 que sobre-expressam mutaçõesem canais com perda de função dominante-negativo na subunidade alfa de IKr (HERG-G628S, perda IKr) imitam completamente o fenótipo humano LQT2 com TdP, MSC, risco arritmogênico particularmente elevado e susceptibilidade a alterações induzidas por hormônios na repolarização cardíaca no período pós-parto
Neste estudo, modelos de coelhos LQT2 foram utilizados para examinar sistematicamente os efeitos da oxitocina e da prolactina na repolarização cardíaca in vivo e in vitro, com o objetivo de identificar os mecanismos subjacentes nas alterações das correntes iônicas.
Assim, em fêmeas transgénicas de coelhos LQT2 (HERG-G628S, perda IKr), foram avaliados os efeitos hormonais sobre o QT / duração do potencial de acção (DPA), utilizando hormona de 0,2-200 ng / L.
Os efeitos hormonais (200 ng / L) sobre as correntes iónicas celulares e DPA foram determinados em células transfectadas e cardiomiócitos LQT2.
Os efeitos hormonais nos canais iônicos foram avaliados com a qPCR (qPolymerase Chain Reaction, em inglês) e Western Blot. Os dados experimentais foram incorporados em modelos computacionais para determinar o potencial pró-arrítmico.
A oxitocina prolongou o QTc e aumentou a inclinação QT / RR in vivo e prolongou o DPA (Duração do Potencial de Ação)75 in vitro em corações LQT2.
A prolactina prolongou o DPA75 em altas concentrações. em cardiomiócitos septo-basais. Como mecanismos subjacentes, a oxitocina e prolactina levaram a uma redução acentuada das correntes IKs-cauda e IKs-estável (-13,3%, prolactina, P <0,05 -25,5%, oxitocina) em células CMO e nos referidos cardiomiócitos.
As correntes IKr não foram alteradas. Esta redução de correntes IK induzida pela oxitocina / prolactina provocou um prolongamento de DPA90 (+ 11,9% / + 13%, P <0,05) no contexto de IKr reduzida / ausente em cardiomiócitos LQT2.
Hormônios não tiveram efeito sobre IK1 e ICa, L em cardiomiócitos. Os níveis de proteína e mRNA de CACNA1C / Cav1.2 e RyR2 foram aumentados pela ocitocina e prolactina.
A incorporação desses efeitos hormonais nos modelos computacionais resultou em redução da reserva de repolarização e maior propensão à despolarização pró arrítmica permanente, falta de captura e formação precoce de despolarizações tardias.
Como conclusão destas observações, os autores afirmam que os hormônios do pós-parto oxitocina e prolactina prolongam o QT / PDA na SQTL2 pela redução da CI e pelo saumento da expressão / transcrição de Cav1.2 e RyR2, contribuindo para o aumento do risco arrítmico no pós-parto. SQTL2.
* * Bodi I, Sorge J, Castiglione A, Glatz SM, Wuelfers EM, Franke G, Perez-Feliz S, Koren G, Zehender M, Bugger H, Seemann G, Brunner M, Bode C, Odening KE. Postpartum hormones oxytocin and prolactin cause pro-arrhythmic prolongation of cardiac repolarization in long QT syndrome type 2. Europace. 2019 Apr 1. pii: euz037. doi: 10.1093/europace/euz037. [Epub ahead of print]