Novas perspectivas em Cardiogenética

Consenso de especialistas EHRA/HRS/APHRS/LAHRS Status do teste genético para cardiomiopatias

O conhecimento sobre a base genética das doenças cardiovasculares apresentou importante avanço nas últimas décadas, com a incorporação de novas tecnologias no diagnóstico molecular, esforços de caracterização funcional, inteligência artificial e fortalecimento da associação genótipo-fenótipo. A redução do custo do sequenciamento genético permitiu amplo acesso aos testes, concretizando-o como parte importante da prática clínica na cardiologia. Após 11 anos do primeiro documento publicado por Ackerman e colaboradores, (1) houve uma atualização de conceitos e recomendações, com participação multicontinental, incluindo a Latin-American Heart Rhythm Society (LAHRS). (2)

O princípio básico para o uso do teste genético clínico é a compreensão que os genes avaliados devem ter forte evidência científica de associação com a doença (para classificação, consulte https://clinicalgenome.org/). Em 2015, o American College of Medical Genetics and Genomics (3) forneceu uma abordagem padrão baseada em critérios para a interpretação de variantes genéticas em testes clínicos. A soma das evidências leva a uma classificação da variante em uma faixa probabilística de categorias: patogênica (pathogenic, P), provavelmente patogênica (likely pathogenic, LP), variante de significado clínico incerto (variant of uncertain significance, VUS), provavelmente benigna (likely benign, LB) e benigna (benign, B). A classificação VUS representa o desafio da prática clínica atual, quando a experiência de centros especializados e multidisciplinar se faz ainda mais necessária.

O aconselhamento familiar apresenta um papel fundamental para orientação sobre o impacto clínico do teste genético para o probando e seus familiares, sendo recomendado antes e depois do diagnóstico molecular, em centros de experiência em genética cardiovascular. O resultado clinicamente acionável (presença de variantes LP/P) pode fornecer informações diagnósticas, prognósticas e terapêuticas para o probando, a depender da doença investigada (Tabela 1). O principal benefício do teste genético é a triagem familiar em cascata, ou seja, identificar com precisão familiares portadores de variantes LP/P, os quais se beneficiam de acompanhamento médico especializado e familiares não portadores, esses improváveis ​​de desenvolver a doença. O progresso dos testes genéticos em doenças cardiovasculares hereditárias também aumentou a compreensão em doenças oligogênicas e poligênicas, através do desenvolvimento de escores poligênicos.

SQTL: síndrome do QT longo, TVPC: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, SBr: síndrome de Brugada, DPSC: doença progressiva do sistema de consução, SQTC: síndrome do QT curto congênito, DNS: doença do nó sinusal, FA: fibrilação atrial, Rep precoce: repolarização precoce, CMH: cardiomiopatia hipertrófica, CMD: cardiomiopatia dilatada, CMA: cardiomiopatia arritmogênica, MNC: miocárdio não compactado, CMR: cardiomiopatia restritiva.

O consenso fornece informações específicas para cada doença organizadas em sumário da doença, genes com forte e moderada associação com o fenótipo (sugestão de qual painel solicitar), bem como implicações terapêuticas e prognósticas do teste genético para o probando e seus familiares. No aconselhamento familiar, a idade recomendada para realização do teste genético é também específica para o diagnóstico e idade de apresentação clínica familiar. Em geral, nas canalopatia, como Síndrome do QT longo (SQTL), taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) e Síndrome de Brugada, há indicação de fazer o teste genético desde o nascimento, pois há estratégias para a prevenção de arritmias potencialmente fatais e tratamento. Nas cardiomiopatias, por sua vez, a idade sugerida para rastreamento genético ocorre entre 10-12 anos, devido a penetrância idade-dependente, exceto se histórico familiar de fenótipo desenvolvido na infância.

A síndrome do QT longo representa a doença com melhor rendimento e utilidade do teste genético, quando a probabilidade clínica pré-teste é alta (escore de Schwartz  3,5), auxiliando na classificação dos subtipos 1 a 3, na identificação das formas sindrômicas (Jervel Langue-Nilsen, Andersen Tawil, Thimoty e Triadin knockout) e das calmodulinopatias (CALM1, CALM2 e CALM3). Na cardiomiopatia hipertrófica, a distinção da doença sarcomérica com as fenocópias, como Danon, Fabry, Amiloidose e Síndrome do PRKAG2 também pode direcionar acompanhamento médico específico e influenciar em tratamento.

Diferentemente do consenso de 2011, (1) a Fibrilação Atrial (FA), a doença progressiva do sistema de condução e a doença do nó sinusal aparecem com maior embasamento em um contexto de herança monogenético ou associadas a outras canalopatias /miocardiopatias (manifestas ou não). Outra mudança expressiva no consenso atual foi o peso do teste genético nas cardiomiopatias arritmogênicas e dilatadas, pois o diagnóstico molecular permite estratificação clínica mais precisa, com desenvolvimento de novas calculadoras de risco, contribuindo para decisões terapêuticas como a indicação de cardiodesfibrilador implantável (CDI).

O atual consenso traz ainda recomendações para teste genético em cardiopatias congênitas. Quando a doença cardíaca congênita é diagnosticada em ultrassom fetal (CHD), o exame genético do tecido fetal deve ser oferecido (microarray cromossômico ou sequenciamento de CNV), para condutas na gestação e aconselhamento genético.

É fácil compreender, portanto, que a “cardiologia genética” é um novo campo da medicina, com especialistas envolvidos na tradução de achados genéticos, refletindo em melhores cuidados clínicos. Novas lacunas surgem e antigos desafios permanecem, incluindo a classificação precisa e interpretação de variantes. A perspectiva é o desenvolvimento da terapia gênica lado a lado com a identificação precisa do substrato causador da doença, permitindo não apenas terapias guiadas por genótipos, mas também terapias específicas de genes, incluindo terapias específicas de variantes.

Link: https://lahrs.org/guias/test-genetico-en-cardiopatias/

Dra. Luciana Sacilotto
MD, PhD, arrhythmologist focused on inherited Cardiac disease at University of Sao Paulo

Biobliografia

1. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, Berul C, Brugada R, Calkins H, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies: this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Europace. 2011 Aug;13(8):1077-109. PubMed PMID: 21810866. eng.

2. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, Sepehri Shamloo A, Ackerman MJ, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for Cardiac Diseases. Heart Rhythm. 2022 Apr 4:S1547-5271(22)01697-6. doi: 10.1016/j.hrthm.2022.03.1225.

3. Sue R, Nazneen A, Sherri B, David B, Soma Das et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30. Epub 2015 Mar 5.