El síndrome de QT corto (SQTS, por sus siglas en inglés) es una afección rara pero peligrosa caracterizada por una repolarización abreviada, presencia de arritmias auriculares y ventriculares y riesgo de muerte súbita.
Autores ingleses publicaron en mayo de 2018 en Expert Opinion on Therapeutic Targets una revisión sobre los objetivos terapéuticos emergentes en el síndrome*.
Señalan los autores que el intervalo QT del electrocardiograma (ECG) corresponde al período desde el inicio de la despolarización ventricular hasta la finalización de la repolarización.
Es bien sabido que la prolongación del intervalo QT con corrección de la frecuencia más allá de 440-460 ms (en hombres y mujeres respectivamente -QTc-) debido a mutaciones genéticas en los canales iónicos o al bloqueo farmacológico de los canales de potasio (K +) se asocia con una mayor riesgo de arritmia ventricular.
La prolongación de QTc más allá de 500 ms parece estar particularmente asociada con un mayor riesgo de arritmia.
Desde el año 2000, se ha identificado un síndrome genético distinto que involucra intervalos QT abreviados anormalmente (y, por lo tanto, una repolarización ventricular acelerada).
Los pacientes con el síndrome QT corto genético (SQTS, por sus siglas en inglés) exhiben típicamente: intervalos QT abreviados (alrededor de <320 ms); mala adaptación de la velocidad del intervalo QT; ondas T altas y verticales; acortamiento de los períodos refractarios auriculares y ventriculares efectivos, y un mayor riesgo de arritmias ventriculares y auriculares y de muerte súbita – en ausencia de cardiopatía estructural.
Las formas congénitas de SQTS son distintas de las formas adquiridas de acortamiento del intervalo QT, como las producidas por catecolaminas, acetilcolina, hipercalcemia, hipertermia, glucósidos cardíacos, deficiencia de carnitina o uso de esteroides anabólicos.
La presente revisión sintetiza lo que se sabe sobre la base subyacente del SQTS y la arritmogénesis como una plataforma para discutir los objetivos existentes y potenciales para la intervención terapéutica, en particular la farmacológica.
Los desfibriladores cardioversores implantables (CDI) son una protección de primera línea contra la muerte súbita, pero la farmacología adyuvante es beneficiosa y deseable.
Se discuten en el texto las bases genéticas para las variantes de SQTS genotipadas (SQT1-SQT8) y la evidencia de sustratos arritmogénicos que surgen de los estudios experimentales y de simulación.
Hay 8 variantes genotipadas con éxito, que incluyen mutaciones de ganancia de función debida a los genes del canal iónico K + (SQT1-3) o mutaciones de pérdida de la función debida a los genes de la subunidad del canal Ca2 + (SQT4-6), debida a un gen del canal Na + (SQT7). ) y a un intercambiador de aniones (SQT8).
Los principales objetivos del canal iónico / transportador para la farmacología antiarrítmica se consideran con respecto a posibles tratamientos específicos del genotipo y no específicos para el síndrome.
Resaltan los autores que según opinión de expertos, el bloqueo del canal de potasio es valioso para restaurar la repolarización y el intervalo QT, aunque existen limitaciones específicas de genotipo en el uso de algunos inhibidores del canal K +.
Es probable que una combinación de inhibición de la corriente de K + durante la meseta del potencial de acción, con inhibición del canal de sodio, que en conjunto resulte en el retraso de la repolarización y la refractariedad, sea valiosa para prolongar el período refractario efectivo y la longitud de onda para la reentrada en el SQTS.
La inhibición del canal de K + específica del genotipo está limitada por la falta de inhibidores de uso clínico, aunque actualmente existen inhibidores selectivos disponibles experimentalmente.
La proporción relativamente baja de casos genotipados con éxito justifica un enfoque de secuenciación de genoma o exoma, para revelar nuevos mediadores y objetivos, como se demostró recientemente para SLC4A3 en el SQT8.
Aproximadamente tres cuartos de los casos genotipados no han producido mutaciones en los genes diana del canal iónico. Por lo tanto, se puede justificar la secuenciación del genoma o el exoma para identificar a los culpables subyacentes en los casos de SQTS en los que la genotipificación de iones dirigida no tiene éxito. Es probable que esto revele nuevos moduladores de repolarización y puntos de intervención potencialmente nuevos para apuntar en el SQTS.
Si bien la orientación de esta revisión se basó en los objetivos y no en el fármaco específico a utilizar, es ineludible que el único agente que ha demostrado mayor efectividad en el tratamiento del SQTS es la (hidro) quinidina. Datos recientes de la cohorte han demostrado un alto nivel de efectividad de la hidroquinidina en la prevención de eventos proarrítmicos potencialmente mortales durante el seguimiento a largo plazo de pacientes con SQTS.
Los agentes de clase 1a quinidina y disopiramida, permite destacar los roles dominantes para la inhibición tanto de IKr como de INa para ayudar a restaurar la repolarización y la refractariedad.
Aunque es menos potente contra IKr / hERG que la quinidina, la disopiramida puede ofrecer una alternativa donde los efectos secundarios gastrointestinales de la quinidina causan problemas y / o en lugares donde se ha retirado la quinidina.
Cabe señalar que otras acciones farmacológicas concomitantes tienen el potencial de mitigar los efectos prolongadores del QT. Por ejemplo, la propafenona es al menos tan potente contra IKr / hERG como lo es la quinidina y conserva en gran medida su eficacia contra la mutación N588K SQT1.
Sin embargo, se encontró que era efectivo para tratar la FA en esta variante de SQT1 sin normalizar el intervalo QT.
La amiodarona, que afecta a múltiples dianas celulares, se ha utilizado con éxito mixto en pacientes con SQTS. Se informó que la amiodarona no prolongó el intervalo QT en un paciente con una mutación hERG, pero fue eficaz combinada con el bloqueo β en la protección contra la arritmia maligna en un paciente con SQTS de genotipo desconocido y en estudios de silico se ha sugerido un potencial efectividad contra algunas mutaciones de SQT2 y 3. Se requiere trabajo adicional para comprender las circunstancias en las que la amiodarona puede ser valiosa en el tratamiento de SQTS.
En última instancia, es probable que los mejores tratamientos de SQTS, como otros trastornos hereditarios, incluyan enfoques de genética molecular para corregir las mutaciones subyacentes. Sin embargo, es poco probable que estos enfoques estén disponibles en el corto y mediano plazo, lo que hace que el uso de CDI junto con una farmacología cuidadosamente elegida sea el enfoque de elección para la enfermedad.
* Hancox JC, Whittaker DG, Du C, Stuart AG, Zhang H. Emerging therapeutic targets in the short QT syndrome. Expert Opin Ther Targets. 2018 May;22(5):439-451. doi: 10.1080/14728222.2018.1470621.