Nuevas perspectivas en Cardiogenética

Consenso expertos EHRA/HRS/APHRS/LAHRS Estado del test genético para cardiomiopatías

El conocimiento sobre las bases genéticas de las enfermedades cardiovasculares ha presentado un importante avance en las últimas décadas, con la incorporación de nuevas tecnologías en diagnóstico molecular, esfuerzos de caracterización funcional, inteligencia artificial y fortalecimiento de la asociación genotipo-fenotipo. La reducción del costo de la secuenciación genética permitió un amplio acceso a las pruebas, convirtiéndola en una parte importante de la práctica clínica en cardiología. Once años después del primer documento publicado por Ackerman y colaboradores, (1) se actualizaron conceptos y recomendaciones, con participación multicontinental, incluida la Sociedad Latinoamericana de Ritmo Cardíaco (LAHRS). (2)
El principio básico para el uso de pruebas genéticas clínicas es la comprensión de que los genes evaluados deben tener una fuerte evidencia científica de asociación con la enfermedad (para la clasificación, consulte https://clinicalgenome.org/ ). En 2015, el Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica (3) proporcionó un enfoque estándar basado en criterios para interpretar variantes genéticas en ensayos clínicos. La suma de las pruebas conduce a una clasificación de la variante en un rango probabilístico de categorías: patógena (patógena, P), probablemente patógena (probablemente patógena, LP), variante de significado incierto (VUS), probablemente benigna (probablemente benigna, LB ) y benigno (benigno, B). La clasificación VUS representa el reto de la práctica clínica actual, cuando es aún más necesaria la experiencia de centros especializados y multidisciplinares.
El asesoramiento familiar juega un papel fundamental en la orientación sobre el impacto clínico de las pruebas genéticas para el paciente y sus familiares, recomendándose antes y después del diagnóstico molecular, en centros de experiencia en genética cardiovascular. El resultado clínicamente procesable (presencia de variantes LP/P) puede proporcionar información diagnóstica, pronóstica y terapéutica para el paciente, según la enfermedad investigada (Tabla 1). El principal beneficio de las pruebas genéticas es el cribado familiar en cascada, es decir, identificar con precisión a los miembros de la familia portadores de variantes LP/P, que se beneficiarán de atención médica especializada, y a los miembros de la familia no portadores, que es poco probable que desarrollen la enfermedad. El progreso en las pruebas genéticas en enfermedades cardiovasculares hereditarias también ha aumentado la comprensión de las enfermedades oligogénicas y poligénicas a través del desarrollo de puntajes poligénicos.

SQTL: síndrome de QT largo, TVPC taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, Br: síndrome de Brugada, DPSC: enfermedad progresiva del sistema consuntivo, SQTC: síndrome de QT corto congénito, DNS: enfermedad del nodo sinusal, FA: fibrilación auricular, Rep temprano: repolarización temprana, CMH : miocardiopatía hipertrófica, CMD: miocardiopatía dilatada, CMA: miocardiopatía arritmogénica, MNC: miocardio no compactado, CMR: miocardiopatía restrictiva.

El consenso proporciona información específica para cada enfermedad organizada en un resumen de la enfermedad, genes con asociación fuerte y moderada con el fenotipo (sugerencia de qué panel solicitar), así como implicancias terapéuticas y pronósticas de las pruebas genéticas para el paciente y sus familiares. En consejería familiar, la edad recomendada para realizar el test genético también es específica para el diagnóstico y edad de presentación clínica en la familia. En general, en canalopatías como el síndrome de QT largo (SQTL), la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) y el síndrome de Brugada, el estudio genético está indicado desde el nacimiento, ya que existen estrategias de prevención y tratamiento de arritmias potencialmente mortales. En las miocardiopatías, por su parte, la edad sugerida para el cribado genético es entre los 10-12 años, debido a la penetrancia dependiente de la edad, salvo que existan antecedentes familiares de un fenotipo desarrollado en la infancia.
El síndrome de QT largo representa la enfermedad con mayor rendimiento y utilidad de las pruebas genéticas, cuando la probabilidad clínica preprueba es alta (puntuación de Schwartz  3,5), auxiliando en la clasificación de los subtipos 1 a 3, en la identificación de formas sindrómicas. (Jervel Langue-Nilsen, Andersen Tawil, Thimoty y Triadin knockout) y de calmodulinopatías (CALM1, CALM2 y CALM3). En la miocardiopatía hipertrófica, la distinción entre enfermedad sarcomérica y fenocopias como Danon, Fabry, amiloidosis y síndrome PRKAG2 también puede orientar el seguimiento médico específico e influir en el tratamiento.
A diferencia del consenso de 2011, (1) la fibrilación auricular (FA), la enfermedad progresiva del sistema de conducción y la enfermedad del nodo sinusal parecen estar más basadas en un contexto de herencia monogenética o asociadas a otras canalopatías/miocardiopatías (manifiestas o no). Otro cambio significativo en el consenso actual fue el peso del test genético en las miocardiopatías arritmogénicas y dilatadas, ya que el diagnóstico molecular permite una estratificación clínica más precisa, con el desarrollo de nuevas calculadoras de riesgo, contribuyendo a decisiones terapéuticas como la indicación de un desfibrilador automático implantable (ICD).
El consenso actual también brinda recomendaciones para las pruebas genéticas en las cardiopatías congénitas. Cuando se diagnostica una cardiopatía congénita mediante ecografía fetal (CHD), se deben ofrecer pruebas genéticas del tejido fetal (micromatriz cromosómica o secuenciación de CNV), para el control del embarazo y el asesoramiento genético.
Es fácil comprender, por tanto, que la “cardiología genética” sea un nuevo campo de la medicina, con especialistas involucrados en la traducción de los hallazgos genéticos, reflexionando sobre una mejor atención clínica. Surgen nuevas brechas y persisten viejos desafíos, incluída la clasificación precisa y la interpretación de las variantes. La perspectiva es el desarrollo de la terapia génica junto con la identificación precisa del sustrato causante de la enfermedad, lo que permite no sólo terapias guiadas por genotipo, sino también terapias específicas de genes, incluidas terapias específicas de variantes.
Link: https://lahrs.org/guias/test-genetico-en-cardiopatias/

Dra. Luciana Sacilotto
MD, PhD, arrhythmologist focused on inherited Cardiac disease at University of Sao Paulo

Biobliografia
1. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, Berul C, Brugada R, Calkins H, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies: this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Europace. 2011 Aug;13(8):1077-109. PubMed PMID: 21810866. eng.

2. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, Sepehri Shamloo A, Ackerman MJ, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for Cardiac Diseases. Heart Rhythm. 2022 Apr 4:S1547-5271(22)01697-6. doi: 10.1016/j.hrthm.2022.03.1225.

3. Sue R, Nazneen A, Sherri B, David B, Soma Das et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30. Epub 2015 Mar 5.